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Examinando por Autor "Santucci, Natalia"

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    A Multifaceted Analysis of Immune-Endocrine-Metabolic Alterations in Patients with Pulmonary Tuberculosis
    (PLOS, 2011-10-13) Santucci, Natalia; D'Attilio, Luciano; Kovalevski, Leandro; Bozza, Verónica; Besedovsky, Hugo; del Rey, Adriana; Bay, María Luisa; Bottasso, Oscar
    Our study investigated the circulating levels of factors involved in immune-inflammatory-endocrine-metabolic responses in patients with tuberculosis with the aim of uncovering a relation between certain immune and hormonal patterns, their clinical status and in vitro immune response. The concentration of leptin, adiponectin, IL-6, IL-1β, ghrelin, C-reactive protein (CRP), cortisol and dehydroepiandrosterone (DHEA), and the in vitro immune response (lymphoproliferation and IFN-γ production) was evaluated in 53 patients with active untreated tuberculosis, 27 household contacts and 25 healthy controls, without significant age- or sex-related differences. Patients had a lower body mass index (BMI), reduced levels of leptin and DHEA, and increased concentrations of CRP, IL-6, cortisol, IL-1β and nearly significant adiponectin values than household contacts and controls. Within tuberculosis patients the BMI and leptin levels were positively correlated and decreased with increasing disease severity, whereas higher concentrations of IL-6, CRP, IL-1β, cortisol, and ghrelin were seen in cases with moderate to severe tuberculosis. Household contacts had lower DHEA and higher IL-6 levels than controls. Group classification by means of discriminant analysis and the k-nearest neighbor method showed that tuberculosis patients were clearly different from the other groups, having higher levels of CRP and lower DHEA concentration and BMI. Furthermore, plasma leptin levels were positively associated with the basal in vitro IFN-γ production and the ConA-driven proliferation of cells from tuberculosis patients. Present alterations in the communication between the neuro-endocrine and immune systems in tuberculosis may contribute to disease worsening.
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    Dynamics of Adrenal Steroids Are Related to Variations in Th1 and Treg Populations during Mycobacterium tuberculosis Infection in HIV Positive Persons
    (PLOS (Public Library of Science), 2012-03-04) Quiroga, Maria Florencia; Angerami, Matias Tomas; Santucci, Natalia; Ameri, Diego; Francos, Jose Luis; Wallach, Jorge; Sued, Omar; Cahn, Pedro; Salomón, Horacio; Bottasso, Oscar
    Tuberculosis (TB) remains the most frequent cause of illness and death from an infectious agent, and its interaction with HIV has devastating effects. We determined plasma levels of dehydroepiandrosterone (DHEA), its circulating form DHEA-suphate (DHEA-s) and cortisol in different stages of M. tuberculosis infection, and explored their role on the Th1 and Treg populations during different scenarios of HIV-TB coinfection, including the immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS), a condition related to antiretroviral treatment. DHEA levels were diminished in HIV-TB and HIV-TB IRIS patients compared to healthy donors (HD), HIV+ individuals and HIV+ individuals with latent TB (HIV-LTB), whereas dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-s) levels were markedly diminished in HIV-TB IRIS individuals. HIV-TB and IRIS patients presented a cortisol/DHEA ratio significantly higher than HIV+, HIV-LTB and HD individuals. A positive correlation was observed between DHEA-s and CD4 count among HIV-TB individuals. Conversely, cortisol plasma level inversely correlated with CD4 count within HIV-TB individuals. M. tuberculosis-specific Th1 lymphocyte count was increased after culturing PBMC from HIV-TB individuals in presence of DHEA. We observed an inverse correlation between DHEA-s plasma level and Treg frequency in co-infected individuals, and CD4+FoxP3+ Treg frequency was increased in HIV-TB and IRIS patients compared to other groups. Strikingly, we observed a prominent CD4+CD25-FoxP3+ population across HIV-TB and HIV-TB IRIS patients, which frequency correlated with DHEA plasma level. Finally, DHEA treatment negatively regulated FoxP3 expression without altering Treg frequency in co-infected patients. These data suggest an enhancing role for DHEA in the immune response against M. tuberculosis during HIV-TB coinfection and IRIS.
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    Estudios de los potenciales mecanismos involucrados en la acción inmunomoduladora de los glucocorticoides y sus deficiencias en pacientes con tuberculosis pulmonar
    (Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas., 2023-07) Gallucci, Georgina Florencia; D'Attilio, luciano; Santucci, Natalia
    La Tuberculosis (TB), cuyo agente etiológico es el bacilo intracelular M. tuberculosis, afecta esencialmente al pulmón, donde puede producir desde algunas pocas lesiones hísticas hasta un cuadro de intensa inflamación con gran destrucción de parénquima. Dicha variación en el grado de afectación orgánica parece estar relacionado con la respuesta inmune celular hacia la micobacteria, habida cuenta que puede mediar tanto protección como patología. Nuestros estudios previos han indicado que los pacientes con TB se caracterizan por un desbalance inmunoendocrino, con aumento en los niveles plasmáticos de citocinas pro y antiinflamatorias y de cortisol, así como una disminución en los valores de DHEA. El incremento de mediadores inflamatorios conlleva a que la estimulación del sistema endocrino desencadene una serie de condiciones desfavorables en el intento de ejecutar un control de la respuesta inmune en curso. Al activarse el eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA) se induce la liberación de cortisol, el cual producirá efectos antiinflamatorios a nivel periférico, a la par que también actuará sobre el eje HPA, inhibiendo su propia síntesis. La activación excesiva del HPA podría inducir en los pacientes con TB un cambio en la permeabilidad del tracto intestinal que permite la translocación de endotoxinas al torrente sanguíneo. En esta tesis se demostró que los pacientes preferentemente con enfermedad avanzada, presentaron en circulación niveles elevados del componente principal de la membrana plasmática de bacterias Gram-negativas como lo es el lipopolisacárido). Estos hallazgos indicarían que la presencia de esta endotoxina a nivel sistémico en conjunto con la coexistencia de citoquinas inflamatorias contribuye a la inflamación crónica subyacente en la patogenia de la TB progresiva. Dado este contexto, el cortisol al ejercer su función antiinflamatoria juega un papel crucial en el control de la respuesta inmune. Es así que, una sensibilidad reducida a esta hormona podría afectar la respuesta contra la bacteria desencadenando una respuesta inflamatoria exacerbada, causando daño tisular. En pacientes con TB, además del incremento de cortisol plasmático, al estudiarse la expresión del receptor para Glucocorticoides (RG) se observó que la isoforma que media sus funciones biológicas el RGα, no modificaba sus niveles de expresión en tanto que RGβ, el cual sería un dominante negativo de la actividad del cortisol, estaba aumentada, llevando a una disminución en la relación entre ambas isoformas (RGα/RGβ). Esta disminución sugiere que las células presentan una menor capacidad de respuesta celular a los GCs endógenos. En función de esta hipótesis se llevó adelante un ensayo funcional in vitro en el cual las células de los pacientes con TB mostraron una menor sensibilidad al accionar de los GCs, lo cual se podría traducir en una disminución en la capacidad de suprimir la inflamación. Por otra parte, se estudió la expresión de diferentes genes regulados por el RG, encontrando que los pacientes con formas progresivas de TB, particularmente los casos severos, se caracterizan por una expresión aumentada de genes antiinflamatorios (ANXA1 e inhibidores de NF-κB), así como de IL-1β y de la isoforma RGβ, conjuntamente con la disminución de la capacidad proliferativa específica. Estos hallazgos indican que el cortisol modularía un cierto perfil transcripcional de acuerdo al grado de compromiso pulmonar de la TB, en un intento del todo no eficaz de reducir el proceso inflamatorio desencadenado por la respuesta celular específica ante el patógeno. Finalmente, con el objetivo de comparar la respuesta inmunoendócrina tanto en el sitio de la infección como a nivel sistémico se estudió el mismo perfil transcripcional de genes regulados por el receptor de glucocorticoides que en pacientes con tuberculosis pulmonar. Es así que, en el sitio local de la infección se encontró una disminución en la concentración de cortisol y un aumento de las citocinas inflamatorias. Estos mediadores inmuno-endocrinos podrían influir en el contexto celular al enviar diferentes señales que determinan un dado perfil transcripcional de genes regulados por el receptor de GCs. La regulación génica mediada por el RG es dependiente de su ligando por lo tanto la biodisponibilidad del cortisol en el sitio de la infección podría influir en la regulación transcripcional. Otro de los hallazgos indica que el incremento de la isoforma alfa podría ocurrir para captar las moléculas de cortisol disponibles en este sitio. En su conjunto, estos hallazgos demuestran que el desbalance inmunoendocrino, característico de los pacientes con TB severa, entraría en un círculo vicioso que retroalimentan la cronicidad de la patología. La resistencia a los GCs endógenos favorecería una regulación ineficiente de la respuesta inmune en curso, quizás necesaria en la relación a la eliminación del bacilo/daño tisular.
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    Studies on the contribution of PPAR Gamma to tuberculosis physiopathology
    (Frontiers Media, 2023-04-28) Díaz, Ariana; D’Attilio, Luciano David; Penas, Federico; Bongiovanni, Bettina; Massa, Estefania; Cevey, Agata; Santucci, Natalia; Bottasso, Oscar; Goren, Nora; Bay, María Luisa
    Introduction: Tuberculosis (TB) is a major health problem characterized by an immuno-endocrine imbalance: elevated plasma levels of cortisol and pro- and anti-in fl ammatory mediators, as well as reduced levels of dehydroepiandrosterone. The etiological agent, Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is captured by pulmonary macrophages (Mf), whose activation is necessary to cope with the control of Mtb, however, excessive activation of the inflammatory response also leads to tissue damage. Glucocorticoids (GC) are critical elements to counteract the immunoinflammatory reaction, and peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) are also involved in this regard. The primary forms of these receptors are PPARϒ, PPARa, and PPARb/d, the former being the most involved in anti-inflammatory responses. In this work, we seek to gain some insight into the contribution of PPARϒ in immunoendocrine-metabolic interactions by focusing on clinical studies in pulmonary TB patients and in vitro experiments on a Mf cell line. Methods and results: We found that TB patients, at the time of diagnosis, showed increased expression of the PPARϒ transcript in their peripheral blood mononuclear cells, positively associated with circulating cortisol and related to disease severity. Given this background, we investigated the expression of PPARϒ (RT-qPCR) in radiation-killed Mtb-stimulated human Mf. The Mtb stimulation of Mf derived from the human line THP1 significantly increased the expression of PPARϒ, while the activation of this receptor by a specific agonist decreased the expression of pro- and anti-inflammatory cytokines (IL-1β and IL-10). As expected, the addition of GC to stimulated cultures reduced IL-1β production, while cortisol treatment together with the PPARϒ agonist lowered the levels of this proinflammatory cytokine in stimulated cultures. The addition of RU486, a glucocorticoid receptor antagonist, only reversed the inhibition produced by the addition of GC. Conclusion: The current results provide a stimulating background for further analysis of the interconnection between PPARs and steroid hormones in the context of Mtb infection.
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    The immunoregulatory actions of DHEA in tuberculosis, a tool for therapeutic intervention?
    (Frontiers Media, 2022-06-06) Bongiovanni, Bettina; Díaz, Ariana; Santucci, Natalia; D’Attilio, Luciano David; Bottasso, Oscar; Hernández-Pando, Rogelio; Bay, María Luisa
    Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an androgen synthesized by the adrenal cortex, which is an intermediary in the biosynthesis of sex hormones, such as testosterone and estradiol. DHEA mostly circulates as a conjugated ester, in the form of sulfate (DHEAS). There exist several endogenous factors able to influence its synthesis, the most common ones being the corticotrophin-releasing hormone (CRH), adrenocorticotrophin (ACTH), growth factors, and proinflammatory cytokines, among others. Like other steroid hormones, DHEA, can alter the functioning of immune cells and therefore the course of diseases exhibiting an immune-inflammatory component, mostly from autoimmune or infectious nature. We herein review the role played by DHEA during a major infectious disease like tuberculosis (TB). Data recorded from TB patients, mouse models, or in vitro studies show that DHEA is likely to be implied in better disease control. This provides a stimulating background for carrying out clinical studies aimed at assessing the usefulness of DHEA as an adjuvant in TB patients.
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    Tuberculosis, the Disrupted Immune-Endocrine Response and the Potential Thymic Repercussion As a Contributing Factor to Disease Physiopathology
    (Frontiers Research Foundation, 2018-05-01) D'Attilio, Luciano; Santucci, Natalia; Bongiovanni, Bettina; Bay, María Luisa; Bottasso, Oscar