Examinando por Autor "Boggian, Dora Bernarda"
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Ítem Acceso Abierto Design, synthesis and cytotoxic evaluation of a library of oxadiazole-containing hybrids(Royal Society of Chemistry, 2021-09-06) Camacho, Cristián Matías; Pizzio, Marianela G.; Roces, David L.; Boggian, Dora Bernarda; Mata, Ernesto Gabino; Bellizzi, Yanina; Barrionuevo, Elizabeth; Blank, Viviana C.; Roguin, Leonor P.Ítem Embargo Diseño y síntesis de nuevos análogos de triazolilaminoacil(peptidil)-penicilinas enfocado al estudio de la actividad antiproliferativa(2020) Camacho, Cristián Matías; Mata, Ernesto Gabino; Boggian, Dora BernardaEn el nuevo milenio, la síntesis orgánica se ha enfrentado a nuevos desafíos con respecto a la generación de pequeñas moléculas no solo para encontrar compuestos líderes para el descubrimiento de fármacos, sino también para mejorar nuestra comprensión de diferentes procesos biológicos. La capacidad de las moléculas pequeñas para interactuar con las biomacromoléculas e interrumpir su funcionamiento normal las ha convertido en cruciales en Química Biológica, Nanomedicina y Genética Química, y ha ampliado los horizontes de la síntesis orgánica. Los heterociclos están casi omnipresentes en productos naturales, así como en muchos agentes terapéuticos, siendo por tanto un factor clave en la generación de pequeñas moléculas. La presente tesis fue dirigida al diseño y síntesis de moléculas pequeñas formadas por compuestos híbridos que combinan una porción penicilínica y otras estructuras de interés a través de un heterociclo, y su posterior evaluación biológica frente a distintas líneas celulares tumorales. En una primera instancia, se trabajó en la síntesis de moléculas formadas por la unión de estructuras aromáticas y aminoacídicas mediante el heterociclo 1,3,4-oxadiazol. Posteriormente, y continuando con la misma línea de trabajo, se acopló una porción penicilínica a diferentes cadenas aminoacídicas por medio del mismo heterociclo. La segunda fase del trabajo de Tesis fue direccionada a la obtención de compuestos híbridos 1,2,4-oxadiazólicos. En esta etapa se investigaron y optimizaron diferentes metodologías para la formación de compuestos conteniendo los tres bloques estructurales de interés. Finalmente, propusimos la síntesis de una estructura híbrida conteniendo un anillo isoxazólico y una estructura penicilínica. El método popular para la conjugación de dos restos orgánicos a través de este tipo de heterociclo es por medio de una cicloadición 1,3-dipolar entre un alquino y un óxido de nitrilo, que permitió obtener los dos regioisómeros en una proporción diferente a la esperada de acuerdo con la literatura. Además, se desarrolló una estrategia paralela de cicloadición de óxido de nitrilo en fase sólida para sintetizar una variedad de isoxazoles utilizando nuevamente la química de cicloadición 1,3-dipolar. Los resultados presentados en este Trabajo de Tesis representan una interesante contribución a la generación de compuestos híbridos de interés biológico. Se obtuvo a través de desafiantes procesos sintéticos una biblioteca de híbridos que contienen anillos oxadiazol e isoxazol. Algunos de estos compuestos presentaron interesantes niveles de selectividad en estudios de actividad antiproliferativa, por lo cual pueden considerarse promisorios como punto de partida en la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos.Ítem Acceso Abierto Química en fase sólida como herramienta para incrementar la diversidad molecular de estructuras beta-lactámicas bicíclicas(Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas., 2006-12-19) Boggian, Dora Bernarda; Mata, Ernesto GabinoA lo largo de este trabajo se ha mencionado la importancia que la química combinatoria ha tenido en el desarrollo de la industria farmacéutica en las últimas décadas. Además se debe tener en cuenta que la síntesis en fase sólida de moléculas pequeñas es la técnica de elección para el desarrollo de dicha disciplina. La importancia clínica de los compuestos beta-lactámicos es inobjetable ya que su estructura se encuentra presente en una gran cantidad de antibióticos e inhibidores de beta-lactamasas, ampliamente distribuidos en el mercado farmacéutico. En este trabajo de tesis se describe el desarrollo de las modificaciones realizadas en distintas posiciones del ácido penicilánico unido a diferentes resinas comerciales, en función de obtener una biblioteca de derivados beta-lactámicos con posible actividad biológica. El trabajo se inició con grandes expectativas debido a que poco se había realizado en síntesis en fase sólida de este tipo de compuestos hasta ese momento. El primer objetivo fue desarrollar derivados modificados en las posiciones 6, 1 y 2beta-metil del núcleo penam. Para este fin se utilizaron resinas con características marcadamente diferentes, ajustando las condiciones de síntesis para obtener la mayor diversidad de compuestos y efectuar la comparación de los rendimientos obtenidos en cada una de ellas. De esta manera se puso a punto una técnica para obtener penicilinas halometil sustituidas en la posición 2beta-metil del núcleo penam. Las primeras experiencias se llevaron a cabo con la resina de Wang adaptando luego esta metodología para el empleo de la resina de Merrifield obteniendo buenos resultados en la síntesis de los compuestos deseados. [Figura reacción química 1, p. 137] La reacción de distintos heterocicliltioles con el ácido penicilánico unido a la resina de Merrifield resultó satisfactoria y se lograron obtener diez compuestos distintos con rendimientos de buenos a muy buenos para el total de la secuencia sintética [Figura reacción química 2, p. 138] Se llevó a cabo la oxidación del azufre de posición 1 a la correspondiente sulfona con buenos rendimientos sobre penicilinas 2beta-halometil sustituidas soportadas en resina de Merrifield. En cambio no se logró oxidar dicho azufre en el caso de los 2beta-heterocicliltiometil derivados. [Figura reacción química 3, p. 138] Se logró poner a punto una metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama, con excelentes resultados. Los compuestos generados por modificación del núcleo penam unido a esta resina se identificaron por RMN de 13C en fase gel. En este caso cabe destacar el beneficio de reducir el tiempo que insume la identificación de los compuestos sintetizados, dado que no es necesario desprenderlo de la resina para su posterior evaluación. Utilizando la resina de Wang se pudo elaborar una biblioteca de derivados beta-lactámicos modificados con rendimientos, en algunos casos, mayores a los logrados con la resina de Merrifield. [Figura reacción química 4, p. 138] [Figura reacción química 5, p. 139] Por último se utilizó como soporte sólido la resina JandaJel, alternativa interesante ya que aumenta al doble su capacidad de “hinchado” respecto a las resinas comunes. Sin embargo, la síntesis en fase sólida de penicilinas 2beta-heterocicliltiometil sustituidas utilizando esta resina no produjo mejores rendimientos que aquellos con la resinas de Merrifield y Wang, a pesar de las expectativas planteadas por las características anteriormente descritas de esta resina. [Figura reacción química 6, p. 139] En conclusión, este trabajo de tesis ha demostrado la aplicabilidad de la química sobre soporte sólido a derivados de penicilinas. La unión a las resinas comerciales de Merrifield, Wang y JandaJel han sido optimizadas, destacándose una nueva metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama. Se ha demostrado además la posibilidad de ruptura al final de la síntesis bajo condiciones suaves, a través del uso de AlCl3 o ácido trifluoracético, dependiendo de la resina utilizada. Finalmente se llevó a cabo la funcionalización de los derivados del núcleo penam sobre soporte sólido llevando a un método muy conveniente para la síntesis penicilinas 2beta-metil sustituidas. Esta estrategia puede ser muy útil para la generación de bibliotecas de compuestos de potencial actividad biológica.