Diseño y síntesis de nuevos análogos de triazolilaminoacil(peptidil)-penicilinas enfocado al estudio de la actividad antiproliferativa

En el nuevo milenio, la síntesis orgánica se ha enfrentado a nuevos desafíos con respecto a la generación de pequeñas moléculas no solo para encontrar compuestos líderes para el descubrimiento de fármacos, sino también para mejorar nuestra comprensión de diferentes procesos biológicos. La capacidad de las moléculas pequeñas para interactuar con las biomacromoléculas e interrumpir su funcionamiento normal las ha convertido en cruciales en Química Biológica, Nanomedicina y Genética Química, y ha ampliado los horizontes de la síntesis orgánica. Los heterociclos están casi omnipresentes en productos naturales, así como en muchos agentes terapéuticos, siendo por tanto un factor clave en la generación de pequeñas moléculas. La presente tesis fue dirigida al diseño y síntesis de moléculas pequeñas formadas por compuestos híbridos que combinan una porción penicilínica y otras estructuras de interés a través de un heterociclo, y su posterior evaluación biológica frente a distintas líneas celulares tumorales. En una primera instancia, se trabajó en la síntesis de moléculas formadas por la unión de estructuras aromáticas y aminoacídicas mediante el heterociclo 1,3,4-oxadiazol. Posteriormente, y continuando con la misma línea de trabajo, se acopló una porción penicilínica a diferentes cadenas aminoacídicas por medio del mismo heterociclo. La segunda fase del trabajo de Tesis fue direccionada a la obtención de compuestos híbridos 1,2,4-oxadiazólicos. En esta etapa se investigaron y optimizaron diferentes metodologías para la formación de compuestos conteniendo los tres bloques estructurales de interés. Finalmente, propusimos la síntesis de una estructura híbrida conteniendo un anillo isoxazólico y una estructura penicilínica. El método popular para la conjugación de dos restos orgánicos a través de este tipo de heterociclo es por medio de una cicloadición 1,3-dipolar entre un alquino y un óxido de nitrilo, que permitió obtener los dos regioisómeros en una proporción diferente a la esperada de acuerdo con la literatura. Además, se desarrolló una estrategia paralela de cicloadición de óxido de nitrilo en fase sólida para sintetizar una variedad de isoxazoles utilizando nuevamente la química de cicloadición 1,3-dipolar. Los resultados presentados en este Trabajo de Tesis representan una interesante contribución a la generación de compuestos híbridos de interés biológico. Se obtuvo a través de desafiantes procesos sintéticos una biblioteca de híbridos que contienen anillos oxadiazol e isoxazol. Algunos de estos compuestos presentaron interesantes niveles de selectividad en estudios de actividad antiproliferativa, por lo cual pueden considerarse promisorios como punto de partida en la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos.