Regulación de P-glicoproteína (P-gp) hepática e intestinal por genisteína (GNT) en un modelo in vivo. Implicancias en la tóxico-farmacología de sus sustratos
| dc.contributor.advisor | Ruiz, María Laura | |
| dc.contributor.coadvisor | Rigalli, Juan Pablo | |
| dc.creator | Semeniuk, Mariana | |
| dc.date.accessioned | 2022-09-12T15:55:18Z | |
| dc.date.available | 2022-09-12T15:55:18Z | |
| dc.date.issued | 2022 | |
| dc.description.abstract | P-gp es una bomba de eflujo localizada en la membrana apical de células de epitelios polarizados, donde transporta una amplia variedad de sustratos endo- y xenobióticos. Genisteína (GNT), presente en alimentos como la soja, es un fitoestrógeno consumido como suplemento dietario por sus efectos beneficiosos relacionados con la salud. Los objetivos de esta tesis fueron: evaluar el efecto de GNT sobre la expresión proteica, los niveles de ARNm y la actividad de P-gp en hígado, intestino y riñón de rata; explorar si GNT modifica la biodisponibilidad de fármacos de uso terapéutico que son sustratos de P-gp; estudiar los mecanismos moleculares involucrados en la regulación de P-gp por GNT; y explorar si GNT previene la toxicidad aguda inducida por sustratos de P-gp. GNT (5 mg/kg p.c./día, 3 días) aumentó la expresión de P-gp en la membrana canalicular de hígado de rata. GNT no cambió la expresión de P-gp en membrana apical de íleon y de riñón. Se confirmó que la inducción de P-gp hepática por GNT incrementó la actividad de transporte canalicular de rodamina 123 y digoxina, dos conocidos sustratos de P-gp. GNT indujo los niveles de ARNm de Mdr1a en hígado a través de PXR. Estos resultados se observaron en experimentos in vitro utilizando un antagonista de PXR y técnicas de silenciamiento génico mediante siRNA, y se confirmaron en el modelo in vivo utilizando un inhibidor de PXR. Se demostró que GNT tiene efecto hepatoprotector frente a la intoxicación aguda con el herbicida paraquat (PQ). Se observó que PQ produce lesiones en el tejido hepático con el consecuente aumento de los niveles plasmáticos de ALT y AST, un incremento de la LPO y un aumento de la producción de 4-HNE. GNT fue capaz de prevenir estos cambios. Se demostró que GNT no aumenta la excreción biliar de PQ tanto in vivo como en el modelo de hígado aislado y perfundido. Por lo tanto, se confirmó que el efecto hepatoprotector observado frente a PQ no está relacionado con la inducción de P-gp. Se demostró que GNT actúa a través de las defensas antioxidantes para contrarrestar los efectos hepatotóxicos producidos por PQ, incrementando los niveles de glutation intracelular y la inducción de GSTα, una isoforma de GST con alta afinidad por el 4-HNE. Estos efectos son independientes del factor nuclear Nrf2. Finalmente, PQ también contribuye, en ausencia de GNT, a activar las defensas antioxidantes a través de Nrf2. Esto se observó a través de la inducción de los niveles de ARNm de Nqo1, un gen diana de Nrf2. La sobre-expresión de P-gp, inducida por dosis de GNT similares a las adquiridas con una dieta rica en soja, afecta la biodisponibilidad de los fármacos que son sustratos de P-gp, lo que tendría consecuencias en la eficacia del tratamiento. En contraste, la ingesta diaria de este fitoestrógeno tiene un efecto beneficioso frente a la intoxicación con PQ, previniendo la hepatotoxicidad en casos de intoxicación aguda. | es |
| dc.description.fil | Fil: Semeniuk, Mariana. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental (IFISE-CONICET); Argentina. | es |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/2133/24393 | |
| dc.language.iso | spa | es |
| dc.rights | embargoedAccess | es |
| dc.rights.holder | Semeniuk, Mariana | es |
| dc.rights.holder | Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas | es |
| dc.rights.text | Atribución-NoComercial 2.5 Argentina (CC BY-NC 2.5 AR) | es |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.5/ar/ | * |
| dc.subject | P-glicoproteína | es |
| dc.subject | Genisteína | es |
| dc.subject | Hígado | es |
| dc.subject | PXR | es |
| dc.subject | Rata | es |
| dc.subject | Paraquat | es |
| dc.title | Regulación de P-glicoproteína (P-gp) hepática e intestinal por genisteína (GNT) en un modelo in vivo. Implicancias en la tóxico-farmacología de sus sustratos | es |
| dc.type | doctoralThesis | |
| dc.type | Tésis de Doctorado | |
| dc.type | acceptedVersion | |
| dc.type.collection | tesis | |
| dc.type.other | doctoralThesis | es |
| dc.type.version | acceptedVersion | es |