Evaluación del rol de la vía canónica de Wnt en la adicción a cocaína

La adicción es una enfermedad que se caracteriza por el uso y la búsqueda compulsiva de la droga a pesar de las consecuencias adversas que produce su consumo. Las drogas de abuso actúan sobre la vía dopaminérgica mesocorticolimbica [1, 2]. El consumo crónico de drogas produce la estimulación repetida de este circuito dando lugar a una serie de neuroadaptaciones a largo plazo, que se se reflejan en dos características importantes de la adicción: la incapacidad para controlar el deseo de obtener y usar drogas, y los altos niveles de reincidencia aun luego de largos períodos de abstinencia [3, 4]. Entre las drogas de mayor consumo a nivel mundial se encuentra la cocaína. Evidencias obtenidas utilizando modelos animales para estudiar la adicción a drogas, indican que la cocaína produce una serie de modificaciones moleculares, y cambios plásticos, que serían similares a aquellos que se observan durante el desarrollo del sistema nervioso [5] y por lo tanto podrían involucrar, entre otras, a las vías de señalización de Wnt. Los factores Wnt pertenecen a una gran familia de proteínas de secreción que pueden activar tres cascadas de señalización: la vía canónica o Wnt/βcatenina, la vía de polaridad celular planar y la vía del Calcio [6]. Cada una de estas vía cumpliría un rol crítico durante el desarrollo embrionario regulando decisiones celulares y procesos homeostáticos. Sin embargo, poco se conoce hasta el momento sobre su rol en sistema nervioso adulto. En los últimos quince años, la deficiencia de la vía canónica ha sido relacionada con el desarrollo de neuropatologías en el cerebro adulto, tales como Alzheimer y esquizofrenia [7-10]. A pesar de que la adicción a cocaína, al igual que la esquizofrenia, afectan al sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, poco se sabía acerca del rol de las vías de señalización Wnt en la adicción a drogas. Por tal motivo, el objetivo general del presente proyecto de tesis fue examinar la participación de la vía de señalización canónica de Wnt, y sus efectores, en el desarrollo de neuroadaptaciones a largo plazo producidas por cocaína que serían responsables de la adicción a drogas. Utilizando la sensibilización comportamental como modelo para evaluar las modificaciones neurobiológicas que subyacen a la adicción [11], pudimos determinar, por primera vez, una relación directa entre la actividad de la vía de señalización Wnt/βcatenina en la Corteza Prefrontal y en el Núcleo Accumbens y las neuroadaptaciones necesarias para el desarrollo y la expresión de sensibilización comportamental, respectivamente. Además, los resultados obtenidos mostraron que la manipulación farmacológica de la actividad de la vía durante el desarrollo de la sensibilización, tendría efectos a largo plazo frente a una nueva exposición a la cocaína. Teniendo en cuenta que la adicción continúa siendo un problema que afecta a la sociedad en su totalidad, y que aún no ha sido identificada una estrategia terapéutica efectiva, los hallazgos del presente trabajo de tesis resultan de gran importancia dado que proponen a la vía canónica de Wnt como un posible blanco de acción para el desarrollo de nuevas terapias.