Browsing by Author "Mata, Ernesto Gabino"
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Item Aplicaciones modernas de la catálisis mediada por metales de transición a la generación de diversidad molecular(Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, 2016-10-31) Traficante, Carla Inés; Mata, Ernesto GabinoLas reacciones de acoplamiento cruzado se han establecido en los últimos años como una herramienta fundamental dentro de las estrategias de síntesis orgánica, especialmente para la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-heteroátomo. Por otra parte, un método de gran utilidad para la síntesis orgánica de alta eficiencia y para la generación de diversidad molecular en general, es la síntesis orgánica en fase sólida. En este trabajo de Tesis Doctoral nos enfocamos en el desarrollo de nuevos procesos de catálisis mediados por metales de transición aplicados especialmente a la química sobre soporte sólido para la obtención de compuestos de interés biológico. La primera etapa de nuestra investigación se focaliza en el estudio de la reacción de acoplamiento cruzado de Hiyama en fase sólida y la preparación de una quimioteca de biarilos obtenidos aplicando condiciones optimizadas de dicha reacción. En la siguiente etapa de nuestro trabajo, se detallan los resultados obtenidos del análisis de diferentes factores que afectan la eficiencia de esta reacción, haciendo especial énfasis en el efecto de la adición de CuI y una pequeña cantidad de agua a las condiciones de reacción. En esta etapa del trabajo de Tesis se ha logrado preparar una quimioteca de biarilos, incluso con heteroátomos en su estructura, y compuestos de mayor complejidad estructural, como las 4-biaril-β-lactamas. En la última etapa de este trabajo, se desarrolló una estrategia en fase sólida para la generación rápida de una quimioteca de E-estilbenos, basada en una combinación en tándem de acoplamientos cruzados catalizados por paladio, particularmente las reacciones de Hiyama y Heck.Item Desarrollo y aplicación de metodologías de química orgánica en fase sólida para la generación de alta diversidad molecular(Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas., 2013-04-19) Cornier, Patricia Griselda; Mata, Ernesto GabinoComo ya se mencionó a lo largo de este trabajo, la química medicinal se encarga de estudiar y aplicar todos aquellos conceptos de la química orgánica tradicional al desarrollo de sustancias que pudiesen contribuir de una u otra manera a las ciencias farmacéuticas con respecto a los efectos biológicos que las diversas sustancias químicas pudiesen tener sobre el organismo humano. Así, la química medicinal es la ciencia que impulsa la investigación y el desarrollo de nuevos compuestos químicos que sean adecuados para el uso terapéutico. Los compuestos obtenidos en este trabajo tienen en común la presencia de un anillo β-lactámico. Esta es una estructura heterocíclica de gran valor en química orgánica y medicinal, considerada además como una “estructura privilegiada", dada su ocurrencia en compuestos con un amplio rango de actividades biológicas. Mientras es bien conocida su importancia en terapias antibacterianas, tanto en forma de antibióticos como de inhibidores enzimáticos, la comercialización de compuestos β-lactámicos que inhiben la absorción de colesterol ha dado un nuevo impulso a la investigación de este tipo de estructuras. También se han encontrado estructuras β-lactámicas con actividad anticancerígena y neuroprotectora, asi como inhibidores del antígeno prostático específico, de trombina y triptasa, de la proteasa del citomegalovirus humano y de la cisteína proteasa, entre otras. En este marco, este trabajo de tesis tuvo como objetivo la síntesis por técnicas de química en fase sólida de diferentes derivados β-lactámicos con el fin de generar bibliotecas de compuestos potencialmente bioactivos. La síntesis en fase sólida es una herramienta de gran utilidad para la obtención de compuestos orgánicos con alta eficiencia y para la generación de diversidad molecular en general. El objetivo primordial es acelerar el proceso de síntesis ya que, al estar el producto final en una fase diferente al resto de los componentes, se facilita la etapa de aislamiento, que es la más laboriosa y lenta de dicho proceso. Además presenta otros beneficios adicionales como la posibilidad de trabajar con solventes de alto punto de ebullición, de eliminar de etapas de purificación y, en definitiva, de disminuir el tiempo de realización de una secuencia sintética. Adicionalmente, la separación espacial entre los sustratos unidos al polímero es una ventaja fundamental en reacciones de acoplamiento cruzado o ciclaciones intramoleculares, ya que se evitan productos de homoacoplamiento y dimerizaciones indeseadas. Presentamos aquí los resultados de dos estudios diferentes: la funcionalización de monobactamas por introducción de subestructuras α- aminoacídicas mediante reacción de Petasis y la diversificación en el núcleo penam de penicilinas mediante hibridación molecular. En el primer caso, se trata del proceso en fase sólida dirigido a la incorporación de una subunidad α-aminoacídica en la posición 3 del anillo β- lactámico. Para ello se desarrolló la síntesis de diferentes 3-amino-β-lactamas unidas a soporte sólido (24, Esquema 30). Estos compuestos fueron los sustratos utilizados para la aplicación de reacción de multicomponentes de Petasis y obtener con buenos rendimientos, una variada biblioteca de β- lactamas monocíclicas que poseen la funcionalidad aril o vinil glicina en posición 3 (26), Los compuestos sintetizados están siendo evaluados contra distintos objetivos biológicos (actividad antibacteriana, antifúngica, antiparasitaria, etc). La segunda parte del trabajo estuvo dirigido a la aplicación de los principios de la hibridación molecular mediante conjugación de una penicilina y una porción peptídica, a través de un grupo triazol, dando origen a una biblioteca de compuestos híbridos (Figura 20) que presentan varios puntos de diversidad. Para la síntesis de esta biblioteca se tomaron diferentes aminoácidos o dipéptidos unidos a resina de Wang (37 o 39, Esquema 31) que, luego de eliminar el protector del grupo amino, se acoplaron con el ácido propargílico para obtener los N-propiolilaminoácidos(péptidos) inmovilizados (41). Por otro lado se sintetizó la azidometilpenicilina 35 en tres pasos tomando como material de partida el ácido 6,6-dibromopenicilánico. Finalmente la conjugación entre las dos porciones se llevó a cabo mediante la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por cobre. Esta reacción demostró ser muy versátil y totalmente regioselectiva. Además, en la mayoría de los casos, los triazoles se obtuvieron con buenos rendimientos totales para los pasos de reacción involucrados. Los resultados preliminares de actividad anticancerígena de estos compuestos demostraron su potencial importancia biológica.Item Design, synthesis and cytotoxic evaluation of a library of oxadiazole-containing hybrids(Royal Society of Chemistry, 2021-09-06) Camacho, Cristián Matías; Pizzio, Marianela G.; Roces, David L.; Boggian, Dora Bernarda; Mata, Ernesto Gabino; Bellizzi, Yanina; Barrionuevo, Elizabeth; Blank, Viviana C.; Roguin, Leonor P.Item Development of polymer-supported chiral aminoalcohols derived from biomass and their application to asymmetric alkylation(Elsevier, 2016-04) Botta, María Celeste; Biava, Hernán D.; Spanevello, Rolando Ángel; Mata, Ernesto Gabino; Suárez, Alejandra GracielaItem Diseño y síntesis de nuevos análogos de triazolilaminoacil(peptidil)-penicilinas enfocado al estudio de la actividad antiproliferativa(2020) Camacho, Cristián Matías; Mata, Ernesto Gabino; Boggian, Dora BernardaEn el nuevo milenio, la síntesis orgánica se ha enfrentado a nuevos desafíos con respecto a la generación de pequeñas moléculas no solo para encontrar compuestos líderes para el descubrimiento de fármacos, sino también para mejorar nuestra comprensión de diferentes procesos biológicos. La capacidad de las moléculas pequeñas para interactuar con las biomacromoléculas e interrumpir su funcionamiento normal las ha convertido en cruciales en Química Biológica, Nanomedicina y Genética Química, y ha ampliado los horizontes de la síntesis orgánica. Los heterociclos están casi omnipresentes en productos naturales, así como en muchos agentes terapéuticos, siendo por tanto un factor clave en la generación de pequeñas moléculas. La presente tesis fue dirigida al diseño y síntesis de moléculas pequeñas formadas por compuestos híbridos que combinan una porción penicilínica y otras estructuras de interés a través de un heterociclo, y su posterior evaluación biológica frente a distintas líneas celulares tumorales. En una primera instancia, se trabajó en la síntesis de moléculas formadas por la unión de estructuras aromáticas y aminoacídicas mediante el heterociclo 1,3,4-oxadiazol. Posteriormente, y continuando con la misma línea de trabajo, se acopló una porción penicilínica a diferentes cadenas aminoacídicas por medio del mismo heterociclo. La segunda fase del trabajo de Tesis fue direccionada a la obtención de compuestos híbridos 1,2,4-oxadiazólicos. En esta etapa se investigaron y optimizaron diferentes metodologías para la formación de compuestos conteniendo los tres bloques estructurales de interés. Finalmente, propusimos la síntesis de una estructura híbrida conteniendo un anillo isoxazólico y una estructura penicilínica. El método popular para la conjugación de dos restos orgánicos a través de este tipo de heterociclo es por medio de una cicloadición 1,3-dipolar entre un alquino y un óxido de nitrilo, que permitió obtener los dos regioisómeros en una proporción diferente a la esperada de acuerdo con la literatura. Además, se desarrolló una estrategia paralela de cicloadición de óxido de nitrilo en fase sólida para sintetizar una variedad de isoxazoles utilizando nuevamente la química de cicloadición 1,3-dipolar. Los resultados presentados en este Trabajo de Tesis representan una interesante contribución a la generación de compuestos híbridos de interés biológico. Se obtuvo a través de desafiantes procesos sintéticos una biblioteca de híbridos que contienen anillos oxadiazol e isoxazol. Algunos de estos compuestos presentaron interesantes niveles de selectividad en estudios de actividad antiproliferativa, por lo cual pueden considerarse promisorios como punto de partida en la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos.Item Gold-catalyzed addition of β-ketoesters to alkenes: influence of electronic and steric effects in the reaction outcome(MDPI, 2018-03-10) La Venia, Agustina; Mischne, Mirta P.; Mata, Ernesto GabinoItem Immobilized boronic acid for Suzuki–Miyaura coupling: application to the generation of pharmacologically relevant molecules(Royal Society of Chemistry, 2017-07-12) Martinez-Amezaga, Maitena; Delpiccolo, Carina M. L.; Mata, Ernesto GabinoItem Molecular diversity by olefin cross-metathesis on solid support. Generation of libraries of biologically promising β-lactam derivatives(MDPI, 2018-05-16) Méndez, Luciana; Poeylaut-Palena, Andrés A.; Mata, Ernesto GabinoItem Photocatalytic C-H functionalization of nitrogen heterocycles mediated by a redox active protecting group(John Wiley and Sons Inc, 2023-08-31) Pizzio, Marianela G.; Mata, Ernesto Gabino; Dauban, Philippe; Saget, TanguyItem Química en fase sólida como herramienta para incrementar la diversidad molecular de estructuras beta-lactámicas bicíclicas(Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas., 2006-12-19) Boggian, Dora Bernarda; Mata, Ernesto GabinoA lo largo de este trabajo se ha mencionado la importancia que la química combinatoria ha tenido en el desarrollo de la industria farmacéutica en las últimas décadas. Además se debe tener en cuenta que la síntesis en fase sólida de moléculas pequeñas es la técnica de elección para el desarrollo de dicha disciplina. La importancia clínica de los compuestos beta-lactámicos es inobjetable ya que su estructura se encuentra presente en una gran cantidad de antibióticos e inhibidores de beta-lactamasas, ampliamente distribuidos en el mercado farmacéutico. En este trabajo de tesis se describe el desarrollo de las modificaciones realizadas en distintas posiciones del ácido penicilánico unido a diferentes resinas comerciales, en función de obtener una biblioteca de derivados beta-lactámicos con posible actividad biológica. El trabajo se inició con grandes expectativas debido a que poco se había realizado en síntesis en fase sólida de este tipo de compuestos hasta ese momento. El primer objetivo fue desarrollar derivados modificados en las posiciones 6, 1 y 2beta-metil del núcleo penam. Para este fin se utilizaron resinas con características marcadamente diferentes, ajustando las condiciones de síntesis para obtener la mayor diversidad de compuestos y efectuar la comparación de los rendimientos obtenidos en cada una de ellas. De esta manera se puso a punto una técnica para obtener penicilinas halometil sustituidas en la posición 2beta-metil del núcleo penam. Las primeras experiencias se llevaron a cabo con la resina de Wang adaptando luego esta metodología para el empleo de la resina de Merrifield obteniendo buenos resultados en la síntesis de los compuestos deseados. [Figura reacción química 1, p. 137] La reacción de distintos heterocicliltioles con el ácido penicilánico unido a la resina de Merrifield resultó satisfactoria y se lograron obtener diez compuestos distintos con rendimientos de buenos a muy buenos para el total de la secuencia sintética [Figura reacción química 2, p. 138] Se llevó a cabo la oxidación del azufre de posición 1 a la correspondiente sulfona con buenos rendimientos sobre penicilinas 2beta-halometil sustituidas soportadas en resina de Merrifield. En cambio no se logró oxidar dicho azufre en el caso de los 2beta-heterocicliltiometil derivados. [Figura reacción química 3, p. 138] Se logró poner a punto una metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama, con excelentes resultados. Los compuestos generados por modificación del núcleo penam unido a esta resina se identificaron por RMN de 13C en fase gel. En este caso cabe destacar el beneficio de reducir el tiempo que insume la identificación de los compuestos sintetizados, dado que no es necesario desprenderlo de la resina para su posterior evaluación. Utilizando la resina de Wang se pudo elaborar una biblioteca de derivados beta-lactámicos modificados con rendimientos, en algunos casos, mayores a los logrados con la resina de Merrifield. [Figura reacción química 4, p. 138] [Figura reacción química 5, p. 139] Por último se utilizó como soporte sólido la resina JandaJel, alternativa interesante ya que aumenta al doble su capacidad de “hinchado” respecto a las resinas comunes. Sin embargo, la síntesis en fase sólida de penicilinas 2beta-heterocicliltiometil sustituidas utilizando esta resina no produjo mejores rendimientos que aquellos con la resinas de Merrifield y Wang, a pesar de las expectativas planteadas por las características anteriormente descritas de esta resina. [Figura reacción química 6, p. 139] En conclusión, este trabajo de tesis ha demostrado la aplicabilidad de la química sobre soporte sólido a derivados de penicilinas. La unión a las resinas comerciales de Merrifield, Wang y JandaJel han sido optimizadas, destacándose una nueva metodología de unión de los compuestos beta-lactámicos a la resina de Wang utilizando el reactivo de Mukaiyama. Se ha demostrado además la posibilidad de ruptura al final de la síntesis bajo condiciones suaves, a través del uso de AlCl3 o ácido trifluoracético, dependiendo de la resina utilizada. Finalmente se llevó a cabo la funcionalización de los derivados del núcleo penam sobre soporte sólido llevando a un método muy conveniente para la síntesis penicilinas 2beta-metil sustituidas. Esta estrategia puede ser muy útil para la generación de bibliotecas de compuestos de potencial actividad biológica.Item Unprecedented multifunctionality of Grubbs and Hoveyda–Grubbs catalysts: competitive isomerization, hydrogenation, silylation and metathesis occurring in solution and on solid phase(MDPI, 2017-04-09) Martinez-Amezaga, Maitena; Delpiccolo, Carina M. L.; Méndez, Luciana; Dragutan, Ileana; Dragutan, Valerian; Mata, Ernesto Gabino